Les deux enfants, âgés de 9 et 14 ans, sont atteints d’encéphalopathie épileptique et développementale, qui cause des crises épileptiques à répétition, mais aussi de lourdes incapacités intellectuelles. Tous deux faisaient environ une trentaine de crises d’épilepsie par mois, nécessitant des hospitalisations récurrentes. Ils étaient non-verbaux et le plus âgé d’entre eux ne pouvait pas marcher sans aide. Leur maladie est causée par des mutations du gène SCN2A, qui code pour un canal à sodium présent dans les neurones. Ces mutations perturbent l’activité de ces canaux en les suractivant, ce qui entraine une hyperexcitabilité des neurones. Les seuls traitements disponibles ciblent ces canaux pour les bloquer, mais ils sont peu efficaces.
Détruire uniquement les versions mutées du gène
Pour résoudre ce problème de canaux hyperactifs, les chercheurs ont conçu une façon de bloquer l’expression du gène, mais seulement de la copie mutée. Pour rappel, la grande majorité de nos gènes (sauf ceux dans les chromosomes sexuels chez les mâles) sont présents en deux copies, une par chromosome. Les chercheurs ont donc ciblé uniquement la copie anormale du gène (qui génère la version hyperactive du canal à sodium), afin de permettre à la copie normale de produire des canaux qui fonctionnent normalement. Pour cela, ils ont utilisé des oligonucléotides antisens, des petits bouts d’ADN qui reconnaissent spécifiquement la version mutée du gène et s’accrochent à l’ARN messager que celui-ci produit. Ce duo ARN-ADN est ensuite ciblé par une enzyme qui détruit l’ARN (une ribonucléase), évitant que ces instructions génétiques altérées ne soient utilisées par la cellule.
Des traitements sur mesure pour chaque patient
Les chercheurs ont conçu des oligonucléotides antisens spécifiques pour chaque patient, car ils n’avaient pas les mêmes mutations dans le gène SCN2A. Ils les ont d’abord testés en laboratoire sur des neurones humains pour s’assurer qu’ils ciblaient uniquement la version mutée du gène et pour évaluer tout dommage collatéral sur d’autres gènes. Deux autres gènes étaient affectés par le traitement, mais sans conséquences visibles sur des modèles animaux (des souris modifiées génétiquement pour ne plus avoir ces gènes). Les oligonucléotides sélectionnés ont finalement été testés chez des souris et des rats pour trouver le bon dosage à utiliser chez les patients.
Après ces tests de sécurité et d’efficacité, les chercheurs ont injecté ces oligonucléotides directement dans le liquide cérébrospinal des patients, qui entoure le cerveau et la moelle spinale (ou moelle épinière). Puisque la thérapie ne modifie pas le gène durablement, mais bloque seulement son expression en ciblant l’ARN messager muté, il était nécessaire de répéter le traitement tous les trois mois, durant deux ans.
Des résultats positifs, qui pourraient être encore améliorés si le traitement est plus précoce
Mais les résultats étaient sans conteste : la fréquence des crises épileptiques chuta de 90% chez un des patients et de 26% chez l’autre, grâce à quoi les deux enfants ont pu diminuer, voire stopper, certains de leurs médicaments. Les deux patients ont eu aussi des améliorations au niveau du langage et de leur motricité. Le plus âgé d’entre eux a même réussi à marcher sans aide pour la première fois de sa vie. Selon les auteurs, aucun des enfants n’a présenté d’effet secondaire grave.
Les auteurs précisent que l’efficacité des traitements est sûrement restreinte par les dommages développementaux que les enfants avaient déjà cumulés à cause de la maladie durant leur vie. Ils proposent de combiner ces traitements avec un diagnostic génétique précoce après les premiers symptômes, afin de commencer le traitement avant que la maladie n’ait le temps de perturber le développement neurologique des enfants. Cette approche personnalisée promet ainsi de traiter les maladies génétiques dès le début, ce qui augmenterait les chances des enfants de vivre une vie normale, libérée de leurs maladies.
Source:
www.sciencesetavenir.fr
