Mais ces cordes sont soumises à de nombreuses agressions : tabac, forçage vocal, pollution, infections, inflammations, etc. Et ne sont donc pas inusables. Surtout qu’elles peuvent aussi être atteintes par une anomalie congénitale ou, au cours de la vie, par un traumatisme (par exemple, après une intubation, une chirurgie de la thyroïde, une ablation de nodules). Autant de raisons à l’origine de dysfonctionnements possibles.
Résultat : avec le temps, « elles se rigidifient, ne vibrent plus normalement et perdent de leur souplesse, explique le Dr Alexia Mattei, ORL à l’Assistance publique des Hôpitaux de Marseille (AP-HM). Au final, la voix s’éraille, devient instable, fatigable et les répercussions professionnelles et personnelles peuvent être majeures. »
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Des replis d’environ 20 mm de long, situés dans le larynx
La rééducation orthophonique régulière avec un phoniatre prend alors toute sa place. Mais cela ne suffit pas toujours. D’où l’idée de venir aider directement ces cordes vocales fibrosées, dites cicatricielles, à retrouver leur souplesse originelle. Une nouvelle piste prometteuse consiste à y injecter des cellules issues de la graisse des patients. Objectif : reparler à nouveau, et même rechanter !
Cette approche innovante fait actuellement l’objet d’un essai de thérapie cellulaire à Marseille. Mené par les médecins Alexia Mattei et Mélanie Velier, du laboratoire de thérapie cellulaire de l’AP-HM, il s’agit du premier essai au monde reposant sur une injection de cellules souches d’origine adipeuse réalisée au niveau des cordes vocales. Avec l’espoir de redonner souplesse et vigueur à ces replis d’environ 20 mm de long, situés dans le larynx, pour mieux les faire vibrer.
5 millions de cellules environ seront contenues dans la seringue de 1 millilitre préparée pour le patient. L’injection peut être renouvelée après six mois en cas d’insuccès. Crédit : BRUNO BOURGEOIS
Mais quelles sont ces cellules salvatrices issues du propre corps du patient ? « Elles sont contenues dans la graisse, en droite ligne des travaux menés sur les cellules souches, il y a maintenant une vingtaine d’années », détaille le Dr Maxime Abellan Lopez, chirurgien plastique à l’Hôpital de la Conception (Marseille), premier maillon de la chaîne et chargé du prélèvement de la graisse au bloc opératoire.
Pour cette équipe, tout a commencé il y a environ dix ans, avec une approche validée par un essai baptisé « Cellcordes », mené sur huit personnes (dont une chanteuse professionnelle), toutes très invalidées par leur dysphonie (anomalie de la voix). Publiée en 2018 dans la revue Jama, l’étude a démontré que « six mois après l’injection, l’état de six personnes s’était nettement amélioré, leur voix étant devenue plus nette et s’éraillant moins », précise Alexia Mattei. Un bénéfice évalué, d’une part, sur des critères subjectifs comme le calcul d’un score établi par un autoquestionnaire (VHI, Voice Handicap Index) explorant le ressenti des patients vis-à-vis de leur gêne vocale. Mais aussi par des critères objectifs, avec l’observation en direct des vibrations des cordes.
Une imprimante 3D pour réparer les cordes
Déposer, au millimètre près, un hydrogel réparateur sur ces petits muscles vibratoires, grâce à une imprimante 3D miniature de la taille d’un spaghetti. Tel est le but des travaux d’une équipe canadienne de l’université McGill, à Montréal, récemment publiés dans Cell Device. Un bémol toutefois : seule la preuve de concept a été validée, le dispositif n’ayant encore été testé ni chez l’animal ni chez l’humain.
Ici, la prouesse tient dans la miniaturisation du bras de l’imprimante, introduite dans le laryngoscope (dispositif médical d’examen) et pilotée par le chirurgien. Ce qui permet, par le biais d’une buse arquée et mobile inspirée de la trompe de l’éléphant, de déposer avec une précision inégalée un trait de 1,2 mm d’hydrogel. Reste encore à concevoir la nature de ce gel idéal, peut-être une collaboration à venir entre Marseille et Montréal.
Une caméra pour visualiser en temps réel les vibrations
Cet examen, une vidéo-laryngo-stroboscopie, consiste à introduire par la narine une fine sonde, munie d’une caméra, jusqu’au larynx. Il permet de visualiser en temps réel, sur un écran, les vibrations des cordes au moment précis où le patient exécute les consignes de l’ORL, c’est-à-dire la prononciation des sons demandés : dire un « I », un « O » ou un « A »… Et c’est la comparaison entre les résultats des deux examens, le premier réalisé avant l’injection et le second six mois après, qui permet d’affirmer l’éventuelle amélioration des vibrations.
En parallèle de leurs travaux, les chercheurs marseillais se sont rapprochés de biologistes de l’hôpital de Graz, en Autriche, qui développaient de leur côté un modèle d’étude in vitro consistant à rendre des cellules fibreuses. Cette rencontre a permis à l’équipe marseillaise de tester sur les cultures cellulaires transalpines les effets de leur produit de thérapie cellulaire. « Nous avons alors pu confirmer son efficacité antifibrotique, en démontrant la réduction significative des marqueurs de fibrose », pointe Mélanie Velier.
Cette coopération a permis la mise en place de Cellcordes 2, mené cette fois à une plus grande échelle. « Il s’agit de 36 patients qui, par tirage au sort, reçoivent soit le traitement de thérapie cellulaire pour 18 d’entre eux, soit un placebo pour les 18 autres », détaille Alexia Mattei. C’est le cas ce matin.
Nous sommes dans une salle du bloc opératoire avec Maxime Abellan Lopez et Mme G, 50 ans, la 17e personne à participer à cet essai. Cette quinquagénaire a perdu sa voix en 2022 lors d’une intubation réalisée en raison d’un choc infectieux sévère, ayant nécessité sa mise sous coma artificiel pendant 15 jours. Malgré différentes approches et une rééducation orthophonique intensive, trois ans après, sa voix est encore très faible et, surtout, extrêmement fatigable. C’est sur les conseils de son ORL qu’elle a accepté de participer à l’essai.
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Fabrication d’un médicament cellulaire personnalisé
8h30. Mme G est installée et, après une anesthésie locale, le chirurgien a réalisé deux petites incisions sur chacun de ses flancs, des zones classiquement riches en graisse et facilement accessibles. Il y introduit successivement deux trocarts (tiges cylindriques creuses), chacun étant relié à une poche transparente qui aspire régulièrement la graisse, une substance jaunâtre un peu molle et très riche en cellules, les adipocytes. « L’objectif est de récupérer 200 ml de tissu adipeux contenant différentes cellules dites mésenchymateuses, progéniteurs, péricytes (qui entourent les petits vaisseaux sanguins), globules blancs, toutes possédant des capacités de régénération tissulaire », précise Mélanie Velier.
Une fois le prélèvement terminé, la poche de graisse est transférée au laboratoire de culture et thérapie cellulaire (LCTC) situé dans le même hôpital, juste à quelques minutes de marche. Bientôt, les biologistes prennent le relais pour la transformer en un concentré cellulaire. Deux ingénieures en biologie, Chloé et Gaëlle, masquées, gantées et vêtues de leurs combinaisons stériles, se tiennent prêtes. Ce sont elles qui, d’ici à quelques heures, vont fabriquer le médicament personnalisé prévu pour Mme G.
« En pratique, le prélèvement de graisse va subir différents traitements, une étape de lavage, puis de digestion enzymatique des adipocytes avant celle de l’extraction, qui aboutira à un élixir cellulaire d’un petit volume de 1 millilitre, compatible avec une injection au niveau des cordes », explique Mélanie Velier. Qui poursuit : « Nous croyons à la synergie des cellules entre elles et à leur effet dit ‘paracrine’, c’est-à-dire celui dû aux différentes substances immunomodulatrices qu’elles secrètent. »
Finalement, environ 5 millions de cellules seront contenues dans chacune des seringues de 1 millilitre. Au moins deux seringues sont préparées pour chaque patient. Car le design de l’étude a prévu une seconde chance en cas d’absence de résultat avéré lors du bilan effectué six mois après la première injection. Dans ce cas, si aucune amélioration de la voix et des vibrations n’est présente, une seconde injection peut être effectuée, le matériel ayant entretemps été conservé dans de l’azote liquide. Parallèlement, le laboratoire élabore aussi les seringues placebo, constituées, elles, de simple sérum physiologique et d’albumine.
Pour l’heure, le médicament de thérapie cellulaire de Mme G entre dans sa dernière étape de fabrication. Il est 14h15. Les ingénieures viennent tout juste de prévenir le Dr Julie Véran, responsable de la production au LCTC. La seringue prête à l’emploi a été déposée dans le sas et va être acheminée vers le box de consultation où Mme G attend, installée dans un fauteuil. Juste le temps d’une anesthésie locale et c’est désormais à Alexia Mattei de réaliser l’injection, sous contrôle de la vidéo-laryngo-stroboscopie. « Dites ‘1’, cela va rapprocher vos cordes », précise l’ORL, concentrée sur son geste, qui explique : « L’idée est d’injecter les cordes tout particulièrement au niveau d’une zone appelée lamina propria, pour leur redonner toute leur souplesse. »
Cure de silence obligatoire pendant trois jours
Quelques minutes plus tard, tout est fini. Il ne reste plus qu’à attendre, puis à revoir la patiente sous quelques jours. Dernière recommandation faite avant le retour de celle-ci, en fin de journée, à son domicile : une cure de silence pendant trois jours afin qu’elle ne force pas sur ses cordes. Que vient de recevoir Mme G ? Personne ne le sait. Personne… sauf Julie Véran, qui a effectué au dernier moment le tirage au sort. Mais ce n’est qu’à la fin du projet, comme dans tout essai clinique randomisé, et après l’analyse des résultats, que « l’aveugle » sera enfin levé.
Les chercheurs prévoient une analyse de leurs données d’ici à 2028. D’ici là, ils poursuivent d’autres axes de recherche, comme de « parvenir à terme à identifier de potentiels marqueurs d’efficacité chez les bons répondeurs, pour pouvoir mieux sélectionner les patients », avance Mélanie Velier. Peut-être aussi de faire évoluer le protocole, de réfléchir à une éventuelle répétition des doses dans le temps. À ce jour, et avec désormais dix ans de recul, quatre patients sur les huit premiers n’ont pas eu besoin d’une nouvelle dose. « Et moi, depuis que je reparle, je revis », conclut l’une d’entre elles, traitée il y a près de deux ans.
Prendre soin de son appareil vocal
Éviter de crier, de forcer, de parler fort est évidemment recommandé pour préserver sa voix, qu’elle constitue, ou pas, un outil professionnel (enseignants, chanteurs, comédiens, avocats, politiciens, etc.). En cas de fatigue vocale, il est aussi important de ne pas tenter de chuchoter, cet effort accentuant la fatigue. Bien hydrater ses cordes vocales (au moins 1 litre d’eau par jour) est toujours conseillé, tout comme éviter l’alcool et le tabac, facteur majeur d’irritation locale. Il faut savoir que certains médicaments (corticoïdes inhalés, antihistaminiques, neuroleptiques, décongestionnants nasaux…) peuvent être responsables d’une modification de la voix. Dans ce cas, ou face à un enrouement qui se prolonge au-delà de trois semaines, mieux vaut toujours consulter.
Source:
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