Des médicaments qui bloquent la douleur à la racine

Les antalgiques habituels deviennent souvent inefficaces, en particulier dans les douleurs neuropathiques. Celles-ci surviennent lorsqu’un nerf, lésé par une pathologie (diabète, zona) ou un traumatisme, reste hypersensible : il continue de bombarder le cerveau de signaux de brûlure ou de décharge électrique, bien après la disparition de la cause initiale. Les médecins se tournent alors vers des médicaments initialement développés pour d’autres indications, comme certains antidépresseurs ou antiépileptiques.

Des options qui restent imparfaites : leur efficacité est modérée et ne concerne qu’environ un patient sur deux. Quant aux opioïdes, parfois utilisés en dernier recours, leur usage prolongé est limité par un risque de dépendance et d’effets indésirables. Une étude américaine, publiée en 2017 par les centres de contrôle et de prévention des maladies (CDC), montre qu’après une première prise de quelques jours, 6 % des patients sont encore sous opioïdes un an après. Un taux qui grimpe à 30 % lorsque l’exposition initiale se prolonge. Des chiffres d’autant plus préoccupants que ces médicaments restent très largement prescrits.

Autant dire que l’arrivée sur le marché américain, en 2025, d’un médicament appartenant à une toute nouvelle classe n’est pas passée inaperçue. « La suzétrigine est la première découverte intéressante depuis vingt-cinq ans « , témoigne la Pr Gisèle Pickering, médecin pharmacologue et directrice du Centre d’investigation clinique du CHU de Clermont-Ferrand. Premier médicament approuvé dans une nouvelle classe d’analgésiques non opioïdes, « elle illustre l’évolution de la recherche vers des cibles ‘périphériques’ « , estime Dan Berlau, auteur d’une étude publiée en décembre 2024 dans Pain Management, qui fait le point sur les stratégies non opioïdes émergentes pour traiter la douleur.

Plutôt que d’agir sur le cerveau (le système central) comme le font les opioïdes, « on cible directement les nocicepteurs « . Ces capteurs, situés à l’extrémité des nerfs, sont les premiers à donner l’alerte en cas d’agression. En bloquant le signal à la source, on évite d’affecter le système nerveux central, en limitant ainsi les risques de somnolence et de dépendance.

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Des non-opioïdes visant spécifiquement chaque douleur

Concrètement, la suzétrigine agit en amont du signal douloureux. Elle cible une protéine située à la surface des nerfs, qui fait office de « porte d’entrée » pour le courant électrique. En verrouillant ce passage (un canal sodium nommé Nav1.8), la molécule bloque la transmission du message nerveux avant même qu’il ne quitte la zone douloureuse. Dans deux essais de phase 3 publiés en 2023 dans le New England Journal of Medicine, la suzétrigine a réduit significativement la douleur postopératoire pendant 48 heures par rapport au placebo. Elle n’a, en revanche, pas montré de supériorité face à un opioïde de référence.

Les effets indésirables étaient le plus souvent légers à modérés. Le risque de dépendance n’a toutefois pas pu être évalué dans ces essais de courte durée. Et son efficacité n’a, pour l’instant, été démontrée que dans la douleur aiguë. La suzétrigine n’est donc pas l’analgésique miracle mais « ouvre énormément d’horizons », s’enthousiasme Gisèle Pickering. « Cela marque sans doute un tournant », ajoute Dan Berlau. En pharmacologie, les premières molécules d’une nouvelle classe sont souvent imparfaites, mais préparent le terrain pour les suivantes. La suzétrigine n’est, en effet, que la partie visible d’un mouvement plus large.

Crédit : BRUNO BOURGEOIS / SOURCE : CELL

D’autres pistes émergent, portées par une compréhension plus pointue des mécanismes de la douleur. La plus avancée repose sur d’autres canaux sodiques, qui agissent eux aussi comme des interrupteurs électriques à différents niveaux du circuit nerveux. Mais si ces cibles sont identifiées depuis plus de cent ans, la véritable innovation réside dans la finesse de l’approche. Jusqu’ici, les chercheurs se heurtaient à une impasse : les molécules ne parvenaient pas à bloquer la douleur sans perturber d’autres fonctions vitales. La suzétrigine, elle, change la donne en réussissant enfin à cibler exclusivement le bon « interrupteur ».

D’autres pistes visent non plus le signal lui-même, mais sa sensibilisation. C’est le rôle des traitements anti-NGF, qui bloquent une protéine capable de « monter le son » de la douleur en rendant les nerfs hyperréactifs. Une autre voie consiste à tenter de neutraliser les capteurs de chaleur ou d’acidité, afin de stopper le message à sa source. L’objectif n’est pas de nous rendre insensibles, mais de calmer ces sentinelles devenues hypersensibles. Enfin, une voie plus lointaine cherche à agir encore plus tôt. « L’idée est de bloquer les mécanismes inflammatoires à la racine », souligne Gisèle Pickering. Au lieu de traiter le nerf lui-même, on cherche ici à neutraliser l’environnement agressif qui l’entoure et déclenche la douleur.

La recherche est donc en pleine ébullition. Le modèle de l’antalgique qui traite toutes les douleurs est abandonné. Les non-opioïdes à venir visent des mécanismes spécifiques, propres à chaque type de douleur. Une douleur inflammatoire après une entorse, une douleur neuropathique liée à un nerf lésé, ou encore certaines douleurs chroniques diffuses ne relèvent pas des mêmes mécanismes. Elles ne peuvent donc pas requérir les mêmes traitements. De plus, il est maintenant clair qu’ « une des principales raisons des échecs cliniques répétés réside dans la dépendance excessive aux modèles animaux, qui ne reflètent pas fidèlement la biologie des nocicepteurs humains », écrivent les auteurs dans JCI en juin 2025.

Tramadol : attention à son potentiel addictif

Présenté comme un opioïde « modéré », le tramadol voit aujourd’hui sa place remise en question. Une méta-analyse, publiée en octobre 2025 dans BMJ Evidence-Based Medicine, pointe un rapport bénéfices-risques incertain, des effets indésirables fréquents et des difficultés de sevrage.

En France, les autorités sanitaires ont durci son encadrement et, depuis 2025, la prescription est faite sur ordonnance sécurisée pour une durée limitée. Elles ont aussi imposé des boîtes plus petites, afin d’éviter les traitements prolongés. Autant de signaux qui s’accumulent et de limites identifiées : malgré son usage courant, il ne suffit pas face à la douleur chronique, d’où l’urgence de trouver de nouvelles options.

S’appuyer sur des neurones sensoriels humains

Une évolution déjà engagée : des équipes, comme celle d’Emmanuel Bourinet, spécialiste des canaux ioniques et directeur de recherche au CNRS, s’appuient désormais sur des neurones sensoriels humains pour étudier la douleur, afin de mieux coller à la réalité biologique et de limiter les échecs en clinique.

Ce renouveau marque un tournant, après des années de désert industriel. « De nombreux laboratoires s’étaient désengagés de la douleur, car ils y ont perdu beaucoup d’argent « , rappelle le médecin spécialiste de la douleur Serge Perrot, mais le vent a tourné. Début 2026, à Boston (États-Unis), un sommet entier était consacré aux traitements non opioïdes – une première. Sur scène, les poids lourds du secteur, de Vertex à Eli Lilly, étaient venus présenter des molécules en développement. Surtout, il n’était plus seulement question de promesses, mais de données cliniques, de protocoles d’essais, de biomarqueurs. Autrement dit, d’un champ en train de passer de la théorie à la pratique.

Une piste française prometteuse

Moduler le signal douloureux pour réduire son intensité. C’est la piste qu’Aziz Moqrich a empruntée, il y a dix-neuf ans, lorsqu’il a découvert la protéine TAFA4. Si le neuroscientifique a très vite parié sur cette protéine, c’est parce qu’elle est naturellement produite par l’organisme, ce qui pourrait favoriser une bonne tolérance, mais aussi parce que son mécanisme d’action est original. « Concrètement, elle va arrêter l’excitabilité des fibres lésées et calmer le métabolisme », indique-t-il.

C’est-à-dire l’activité biologique excessive autour de ces fibres, notamment les mécanismes impliqués dans l’inflammation. TAFA4 agit en périphérie, « elle ne passe pas la barrière hématoencéphalique », précise le chercheur, lauréat du prix Axel Kahn 2025. C’est une caractéristique primordiale car elle limite les effets au niveau du système nerveux central. Contrairement aux opioïdes, cette approche n’active pas les circuits cérébraux impliqués dans la dépendance.

En agissant à ce niveau, elle pourrait aussi limiter l’installation d’une douleur chronique, en intervenant en amont des mécanismes de sensibilisation. Les études précliniques chez l’animal ont montré que TAFA4 était effectivement capable de prévenir l’apparition de douleurs chroniques post-chirurgicales. Cette piste, développée par la biotech française Tafalgie, cofondée par Aziz Moqrich, entre en phase clinique, avec une mise sur le marché envisagée à l’horizon 2030.