Cet effet étonnamment puissant pourrait avoir des implications sur la conception et l’administration des médicaments.

Les humbles membranes qui entourent nos cellules ont un super pouvoir surprenant : elles peuvent repousser les molécules de taille nanométrique qui s’approchent d’elles. Une équipe comprenant des scientifiques du National Institute of Standards and Technology (NIST) a compris pourquoi, en utilisant des membranes artificielles qui imitent le comportement des membranes naturelles. Leur découverte pourrait faire une différence dans la façon dont nous concevons les nombreux traitements médicamenteux ciblant nos cellules.

Les membranes cellulaires génèrent de puissants gradients de champ électrique qui sont en grande partie responsables de la repousse des particules de taille nanométrique comme les protéines de la surface de la cellule – une répulsion qui affecte notamment les nanoparticules non chargées. Dans ce dessin schématique, une membrane chargée négativement (en haut, en rouge) attire de petites molécules chargées positivement (cercles violets), qui encombrent la membrane et repoussent une nanoparticule neutre beaucoup plus grosse (rose). Crédit : N. Hanacek/NIST

Les conclusions de l’équipe, qui apparaissent dans le Journal de l’American Chemical Society, confirment que les puissants champs électriques générés par les membranes cellulaires sont en grande partie responsables de repousser les particules nanométriques de la surface de la cellule. Cette répulsion affecte notamment les nanoparticules neutres et non chargées, en partie parce que les molécules plus petites et chargées attirées par le champ électrique encombrent la membrane et repoussent les particules plus grosses. Étant donné que de nombreux traitements médicamenteux reposent sur des protéines et d’autres particules nanométriques qui ciblent la membrane, la répulsion pourrait jouer un rôle dans l’efficacité des traitements.

Les résultats fournissent la première preuve directe que les champs électriques sont responsables de la répulsion. Selon David Hoogerheide du NIST, cet effet mérite une plus grande attention de la part de la communauté scientifique.

« Cette répulsion, ainsi que l’encombrement associé exercé par les molécules plus petites, est susceptible de jouer un rôle important dans la manière dont les molécules à faible charge interagissent avec les membranes biologiques et autres surfaces chargées », a déclaré Hoogerheide, physicien au NIST Center for Neutron. Research (NCNR) et l’un des auteurs de l’article. « Cela a des implications pour la conception et l’administration de médicaments, ainsi que pour le comportement des particules dans des environnements surpeuplés à l’échelle nanométrique. »

Les membranes forment des limites dans presque tous les types de cellules. Non seulement une cellule possède une membrane externe qui contient et protège l’intérieur, mais il existe souvent d’autres membranes à l’intérieur, formant des parties d’organites telles que les mitochondries et l’appareil de Golgi. Comprendre les membranes est important pour la science médicale, notamment parce que les protéines logées dans la membrane cellulaire sont des cibles fréquentes pour les médicaments. Certaines protéines membranaires sont comme des portes qui régulent ce qui entre et sort de la cellule.

La région proche de ces membranes peut être un endroit très fréquenté. Des milliers de types de molécules différentes se pressent les unes sur les autres ainsi que sur la membrane cellulaire – et comme le savent tous ceux qui ont essayé de se frayer un chemin à travers la foule, cela peut être difficile. Les molécules plus petites, comme les sels, se déplacent relativement facilement car elles peuvent s’insérer dans des endroits plus restreints, mais les molécules plus grosses, comme les protéines, sont limitées dans leurs mouvements.

Ce type d’encombrement moléculaire est devenu un sujet de recherche scientifique très actif, a déclaré Hoogerheide, car il joue un rôle réel dans le fonctionnement de la cellule. Le comportement d’une cellule dépend de l’interaction délicate des ingrédients de cette « soupe » cellulaire. Il semble maintenant que la membrane cellulaire puisse également avoir un effet, en triant les molécules proches d’elle en fonction de leur taille et de leur charge.

« Comment le surpeuplement affecte-t-il la cellule et son comportement ? » il a dit. « Comment, par exemple, les molécules de cette soupe sont-elles triées à l’intérieur de la cellule, rendant certaines d’entre elles disponibles pour des fonctions biologiques, mais pas d’autres ? L’effet de la membrane pourrait faire la différence.

Alors que les chercheurs utilisent couramment des champs électriques pour déplacer et séparer les molécules – une technique appelée diélectrophorèse – les scientifiques ont prêté peu d’attention à cet effet à l’échelle nanométrique, car il faut des champs extrêmement puissants pour déplacer les nanoparticules. Mais des champs puissants sont précisément ceux générés par une membrane chargée électriquement.

« Le champ électrique juste à côté d’une membrane dans une solution salée comme celle produite par notre corps peut être incroyablement puissant », a déclaré Hoogerheide. « Sa force diminue rapidement avec la distance, créant de grands gradients de champ qui, selon nous, pourraient repousser les particules proches. Nous avons donc utilisé des faisceaux de neutrons pour l’examiner.

Les neutrons peuvent distinguer différents isotopes de l’hydrogène, et l’équipe a conçu des expériences explorant l’effet d’une membrane sur les molécules voisines de PEG, un polymère qui forme des particules nanométriques sans charge. L’hydrogène est un constituant majeur du PEG, et en immergeant la membrane et le PEG dans une solution d’eau lourde – composée de deutérium à la place des atomes d’hydrogène de l’eau ordinaire – l’équipe a pu mesurer à quel point les particules de PEG se sont rapprochées de la membrane. Ils ont utilisé une technique connue sous le nom de réflectométrie neutronique au NCNR ainsi que des instruments du laboratoire national d’Oak Ridge.

Associées à des simulations de dynamique moléculaire, les expériences ont révélé la toute première preuve que les puissants gradients de champ des membranes étaient à l’origine de la répulsion : les molécules de PEG étaient plus fortement repoussées par les surfaces chargées que par les surfaces neutres.

Bien que les résultats ne révèlent aucune physique fondamentalement nouvelle, a déclaré Hoogerheide, ils montrent une physique bien connue dans un endroit inattendu, ce qui devrait encourager les scientifiques à en prendre note et à l’explorer davantage.

« Nous devons ajouter cela à notre compréhension de la manière dont les choses interagissent à l’échelle nanométrique », a-t-il déclaré. « Nous avons démontré la force et l’importance de cette interaction. Nous devons maintenant étudier comment cela affecte ces environnements surpeuplés où se déroulent tant de biologie.

Article : M. Aguilella-Arzo, DP Hoogerheide, M. Doucet, H. Wang et VM Aguilella. Les membranes biologiques chargées repoussent les grosses molécules neutres par diélectrophorèse de surface et pression de contre-ion. Journal de l’American Chemical Society. Publié en ligne le 16 janvier 2024. DOI : 10.1021/jacs.3c12348

Source: NIST