Leur découverte sur les cellules cérébrales appelées microglie annonce une myriade de possibilités pour traiter et même prévenir les troubles neurodégénératifs. Le document de l’équipe apparaît dans le Journal de médecine expérimentale.

Lorsque la microglie est saine, elle sert de combattant résident de première ligne contre les maladies du système nerveux central. « Cependant, il existe des preuves accablantes qu’ils peuvent devenir dysfonctionnels dans de nombreuses conditions neurologiques », a déclaré Mathew Blurton-Jones, professeur UCI de neurobiologie et de comportement et co-auteur principal de l’étude. « Jusqu’à récemment, les scientifiques se sont principalement penchés sur les mécanismes à l’origine du dysfonctionnement microglial et ont essayé de trouver des médicaments pour modifier leur activité. Mais avec cette étude, nous avons trouvé un moyen d’exploiter la microglie elle-même pour traiter potentiellement ces maladies.

Frederick « Chris » Bennett, professeur adjoint de psychiatrie à Penn et co-auteur principal, a ajouté : « Il y a un obstacle car une fois que notre propre microglie se développe à l’endroit où elle est censée se trouver dans notre cerveau, elle n’abandonne pas. cet espace. Ils bloquent la capacité à délivrer de nouvelles cellules qui prendraient leur place. Si vous souhaitez insérer une microglie donneuse, vous devez épuiser la microglie hôte pour ouvrir de la place.

Bennett et son laboratoire se sont associés à Blurton-Jones et son laboratoire sur le projet.

Les microglies dépendent de la signalisation par une protéine à leur surface appelée CSF1R pour leur survie. Il a été découvert que le médicament anticancéreux approuvé par la FDA, le pexidartinib, bloquait cette signalisation, les tuant. Ce processus semblerait offrir un moyen de dégager de l’espace dans le cerveau pour insérer la microglie saine du donneur. Cependant, il y a un dilemme – à moins que le pexidartinib ne soit arrêté avant l’ajout de la microglie du donneur, il les éliminera également. Mais une fois le médicament terminé, la microglie de l’hôte se régénère trop rapidement pour être efficacement insérée dans les cellules du donneur.

Ce dilemme a mis à l’épreuve les efforts visant à traiter les personnes atteintes de certaines maladies neurologiques rares et graves. L’une est la maladie de Krabbe, dans laquelle les cellules du corps ne peuvent pas digérer certaines graisses qui sont très abondantes dans le cerveau. Actuellement, les cliniciens utilisent la greffe de moelle osseuse et la chimiothérapie pour tenter d’introduire de nouvelles cellules immunitaires similaires à la microglie dans le cerveau. Mais cette approche peut être toxique et doit être effectuée avant que les symptômes de Krabbe ne se manifestent.

« Notre équipe pensait que si nous pouvions surmonter la résistance du cerveau à accepter de nouvelles microglies, nous pourrions réussir à les transplanter chez des patients en utilisant un processus plus sûr et plus efficace afin de cibler un grand nombre de maladies », a déclaré la co-première auteure Sonia Lombroso, un doctorat de Penn. étudiant et membre du Bennett Lab. « Nous avons décidé d’étudier si nous pouvions rendre la microglie du donneur résistante au médicament qui élimine ses homologues hôtes. »

Les chercheurs ont utilisé la technologie d’édition de gènes CRISPR pour créer une mutation d’acide aminé, connue sous le nom de G795A, qu’ils ont introduite dans la microglie du donneur produite à partir de cellules souches humaines ou d’une lignée de cellules microgliales de souris. Ensuite, ils ont injecté la microglie du donneur dans des modèles de rongeurs humanisés tout en administrant du pexidartinib, avec des résultats passionnants.

« Nous avons découvert que cette seule petite mutation a amené la microglie du donneur à résister au médicament et à prospérer, tandis que la microglie de l’hôte a continué à mourir », a déclaré le co-premier auteur Jean Paul Chadarevian, titulaire d’un doctorat de l’UCI. étudiant membre du Blurton-Jones Lab. « Cette découverte pourrait conduire à de nombreuses options pour développer de nouveaux traitements basés sur la microglie. Le pexidartinib est déjà approuvé pour une utilisation clinique et semble être relativement bien toléré par les patients. »

Les approches pourraient aller de la lutte contre les maladies en remplaçant les microglies dysfonctionnelles par des microglies saines à la conception de microglies capables de reconnaître les menaces imminentes et de les combattre avec des protéines thérapeutiques avant qu’elles ne causent des dommages.

L’équipe UCI-Penn pense que des traitements basés sur ce type de méthode microgliale pourraient être développés d’ici une décennie. Leurs prochaines recherches incluent l’étude sur des modèles de rongeurs de la façon d’utiliser l’approche pour attaquer les plaques cérébrales associées à la maladie d’Alzheimer et pour contrer Krabbe et d’autres maladies similaires.

Source: UC Irvine